|
--oo0O0oo--
Intravenøs administreret vitamin C i kræftbehandlingenEn gennemgang af den nyere videnskabelige litteratur
af
Søren S. Flytlie
Resumé
Motivation: Intravenøst administreret vitamin C i kræftbehandlingen har længe været genstand for diskussion, hvorfor et indblik i seneste forskning synes relevant.
Problemstilling: Hvad er rationalet for behandling af kræft med intravenøst vitamin C, hvad konkluderer nyere studier på emnet, og berettiger studiernes design de konklusioner der drages.
Fremgangsmåde: Litteraturen baseres på kliniske studier og reviews fra PubMed med søgeordene "ascorbic acid intravenous cancer". Desuden er søgningen begrænset til "Publication Date from 2003 to 2009".
Resultater: I Casciaris studium på marsvin blev tumorer reduceret med 50-66 %. I Chens studium på mus blev tumor-vækst og -vægt reduceret med 41-53 %. I Parks studium på patienter med refraktær akut myeloid leukæmi og myelodysplastisk syndrom fik 50 % et klinisk respons (potentielt 78 %), med en reduktion på 48-100 % i leukæmiske blaster. I Yeoms studium på livskvaliteten hos terminalt syge kræftpatienter steg scoren for generelt helbred/livskvalitet fra 36 ±18 til 55 ±16. Endvidere fandtes væsentlige forbedringer indenfor de fysiske, personligheds- og følelses-mæssige, kognitive og sociale funktioner.
Konklusion: Resultaterne er lovende, men det lader til, at der ikke allokeres tilstrækkelige midler til forskningen på området. Mayo-klinikkens anbefalinger, som følges af læger verden over, forestod nogle studier, som afviste Linus Paulings positive resultater for 30 år siden. Samtlige artikler, som er refereret i denne opgave, fremhæver Mayo-klinikkens studier som diskrepante, da de undlod at indgive vitamin C intravenøst. Studier på nærværende emne synes for små til at kunne ændre de konventionelle behandlings-tilbud, men de indbyder til yderligere forskning.
Baggrund
I de sidste 100 år har vi været vidne til en evigt tilbagevendende debat om vitamin C og dets påståede effekt på dette og hint. Seneste forskning har belyst vitaminets rolle i behandlingen af kræft ved intravenøs indgift. På denne baggrund finder undertegnede det interessant at belyse seneste forskning på området under arbejdstitlen: "Intravenøst administreret vitamin C i kræft-behandlingen".
Formål
Der ønskes en beskrivelse af rationalet for behandling af kræft med iv. vitamin C, samt en kritisk litteratur-gennemgang af kliniske studier. Herunder skal vurderes om de enkelte studiers design med rette giver anledning til de konklusioner, der drages.
Metode
For at afgrænse opgavens omfang er PubMed anvendt med søgeordene "ascorbic acid intravenous cancer". Yderligere er søgningen begrænset til "Publication Date from 2003 to 2009", for således at tage udgangspunkt i nyere litteratur.
Rationalet for behandling af kræft med intravenøst vitamin C baseres på reviews. Jeg fortolker ordet ”rationale”, som en samling af argumenter talende for en givet sag, hvorfor afsnittet vil tage form herefter.
Artikler til denne Litteratur-gennemgang vælges ud fra 2 kriterier:
Artiklerne præsenteres uden stillingtagen til indhold, design eller evidens-niveau. Dette gøres i diskussions-afsnittet.
Resultater
Rationalet for behandling af kræft med intravenøst vitamin C
Mennesket deler ikke dyrs evne til egen-produktion af vitamin C. Denne evne mistede vi ved en mutation i arveanlæggene i den eocæne epoke for ca. 35-55 mio. år siden.1 Dyr danner vitamin C ud fra glukose, men det 4. enzym i denne biokemiske proces har mennesket mistet. Det drejer sig om L-gulono-γ-lacton oxidase, der omdanner L-gulono-γ-lacton til L-keto-gulono-γ-lacton, som via en isomerisation bliver til L-ascorbinsyre, som vi kalder vitamin C.2 Geden, som er et typisk vitamin C-producerende dyr, producerer i hvile 13 g vitamin C per døgn per 70 kg, hvilket er 216 gange mere end myndighederne tilråder i dagligt indtag for mennesker. Hvis en ged oplever livstruende sygdom, stress eller traume kan egenproduktionen nærme sig 100 g per døgn.2 Det var dyrenes evne til selv at producere vitamin C i store mængder, der i 1970'erne gav Linus Pauling en idé: Han ville, ved forsøg med højere doser end hidtil, revurdere vitaminets betydning for mennesket. Vi ved i dag, at administrations-vejen er afgørende for hvor høj en plasma-koncentration, der kan opnås. Oralt kan opnås en plasma-koncentration på 0,1-0,2 mM og iv. 20-30 mM, altså 150 gange højere.3,4,5,6,7,8,9 Det er herigennem, at rationalet for behandling af kræft med iv. vitamin C opstod. Udover kræft er vitamin C effektivt mod infektioner. Fælles for infektioner og kræft er en enorm glukoseomsætning, som kan belyses med en PET-skanner. Til scanningen anvendes et radioaktivt stof, som er bundet til sukkermolekylet deoxyglukose. Kræftceller og lokale infektioner optager sukker hurtigere end normale celler, da de har en overeksponering af glukose-transport-kanaler i cellemembranen. Derfor vil koncentrationen af radioaktivitet være størst i kræftceller og lokale infektioner, hvorfor sidstnævnte, i kræft-sammenhæng, er et falsk positiv fund. Vitamin C optages primært i celler gennem disse glukose-transport-kanaler og vil derfor i særlig stor grad akkumuleres i kræftceller og lokale infektioner.3,4,5 Dette kan være årsagen til at vitamin C næsten ikke er muligt at spore i blodet hos en kræftpatient.5 I blodet oxideres vitamin C til dehydroascorbinsyre som frit passerer cellemembraner via glukose-transport-kanalerne. Inde i cellen omdanner glutathione dehydroascorbinsyre tilbage til vitamin C, som ikke kan forlade cellen, hvorfor akkumulation kan finde sted.8 Når vitamin C befinder sig i kræftcellen, genereres hydrogen-peroxid (H2O2, brintoverilte), som har stærkt oxiderende egenskaber.3,4,5 Denne gift angriber primært cellemembranen, hvorved cellen lyserer. Dette er muligt, da kræftcellen mangler enzymet katalase.a Katalase findes alle andre steder i kroppen, hvilket, sammen med albumin og glutahion, er den primære årsag til at højdosis vitamin C ikke skader raskt væv. Hydrogen-peroxids oxidering kan øges ved tilstedeværelse af jern og kobber i cellen. Dette forhindres i blodbanen, da disse stoffer ofte er bundet til transport-proteiner.3,4,5 Ved generaliseret skørbug ses opløsning af den intercellulære grundsubstans, ødelæggelse af kollagen-bundter, lysering af den inter-epitheliale og -endotheliale cement. Dette giver ulcerationer med sekundær bakterie-kolonisering, vaskulær disorganisering med ødem og interstitiel hæmorragi. Disse generelle stromale forandringer ved skørbug er identiske med de lokale stromale foran-dringer, som observeres i den umiddelbare periferi af en invaderende kræftcelle. Dette sker ved, at kræftcellen frigiver kollagenase, som opløser kollagen mellem celler og væv. Denne ødelæggelse af basalmembraner og således organisationen af kollagen og ekstracellulære matrix, sætter kræftcellerne i stand til at infiltrere og destruere de omgivende normale celler. For at modvirke dette, kan kroppen vha. vitamin C syntetisere kollagen og derved øge membranernes mekaniske integritet og kohæsion, og tilmed indkapsle tumor.3,5,8 En hurtig og effektiv celledeling, som ses i tumorer, kræver at cellerne først skal eliminere de ekstremt kraftige og seje intercellulære glycosaminoglycaner. Dette gøres effektivt ved frigivelse af enzymet hyaluronidase. Kroppen kan dog forhindre dette vha. en hyaluronidase-hæmmer, nemlig oligoglycosaminoglycan, men syntesen heraf kræver tilstedeværelse af vitamin C.5 Ovenstående er ikke udtømmende ift. de argumenter litteraturen præsenterer, men belyser rationalet for behandlingen. Litteratur-gennemgang
I Casciaris kliniske studium fra 2005 blev marsvin behandlet med enten parenteralt eller oralt administreret vitamin C.6 Formålet var, at måle tumor-vækst og intra-tumor vitamin C koncentrationen simultant. Marsvinene fik indsprøjtet hepatocarcinom-celler intradermalt i flanken. 10 dage efter implantationen havde de udviklet ca. 14 mm solide tumorer. Behandlingen startede efter de 10 dage og forløb i 18 dage med 5 behandlinger per uge. Forsøget bestod af 3 eksperimenter. Det første sammenlignede kontroller med marsvin behandlet med vitamin C 500 mg/kg/dag enten oralt eller subkutant. Resultatet blev en reduktion i tumor-masse fra 35 g hos kontrollerne til 26 g ved oralt og 19 g ved indsprøjtet vitamin C. Andet eksperiment handlede om, at sammenligne kontroller med marsvin behandlet med oralt vitamin C sammen med varierende indsprøjtede doser. Resultatet blev en gradueret reduktion i tumor-masse ned til under halv størrelse for den højeste dosis sammenlignet med kontrollerne. Endvidere bidrog den orale vitamin C ikke med en større effekt ift. den indsprøjtede alene. Alle eksperimenter viste en eksponentiel øgning i intra-tumor vitamin C koncentration ved øgning i både oral og subkutan dosis. Ved sammenligning af tumor-masse og intra-tumor vitamin C koncentration, observeres at ved stigende koncentration ses faldende masse og omvendt.
I Chens kliniske studium fra 2008 ville man teste hypotesen, at farmakologiske koncentrationer af vitamin C kan inducere oxidativt stress med en cytotoksisk effekt på tumorer.7 Cellelinier fra 43 tumorer og 5 normale cellelinier blev eksponeret for vitamin C in vitro i 2 timer, hvorved EC50 b var <10 mM for 75% af tumor-cellerne, hvorimod de normale celler var intakte ved >20 mM. Det blev observeret, at vitamin C-eksponeringen havde en hydrogen peroxid-afhængig cytotoksisk effekt på kræftcellerne, hvorimod normale celler var resistente.
For at undersøge effekten af farmakologiske koncentrationer af vitamin C in vivo anvendtes nøgne musc. Kræftceller fra tre cellelinier, glioblastoma, pankreas- og ovariecancer, blev subkutant sprøjtet ind i flanken på musene. Når disse nåede en palpapel diameter på 5-7 mm påbegyndtes intraperitoneale indsprøjtninger med 4 g vitamin C/kg kropsvægt. Behandlingen foregik 1-2 gange dagligt i 12-30 dage. Resultatet var en signifikant reduktion af både tumor-vækst og -vægt med 41-53% (p = 0,04 – 0,001). Ingen bivirkninger blev observeret, men hos ca. 30% af kontrol-musene med glioblastoma, blev der, modsat de behandlede, fundet metastaser.
Endvidere blev de potentielle mekanismer bag vitamin C-indgift undersøgt in vivo på mus med glioblastoma-cancer. Her anvendtes mikrodialyse til undersøgelse af interstitial-væske og blod fra henholdsvis subkutane områder og tumor. Det foregik ved en enkelt parenteral dosis vitamin C på 4 g/kg. I både blod og væv steg vitamin C fra <0,2 mM til >30 mM på 90-180 min, altså en stigning på ca. 150 gange. Behandlingen gav en stigning i ascorbat radikaled både i tumor og subkutant fra <10 nM til >500 nM, hvorimod koncentrationen i blodet ikke oversteg 50 nM. Efter 30 min. måltes en hurtig og vedvarende stigning i hydrogen peroxid i tumorens ekstracellulær-væske. Disse data blev efterprøvet på mennesker, hvor samme koncentrationer blev opnået.
I Parks prospektive single-arme studium fra 2009 var formålet, at teste hypotesen om, at der er en terapeutisk gevinst ved veksling mellem udtømning og indgift af vitamin C hos pt. med refraktær akut myeloid leukæmi (AML) og myelodysplastisk syndrom (MDS).8
Inklusionskriterierne listes herunder:
I alt 16 ud af 18 pt. gennemførte forsøget. Alle modtog iv. vitamin C i en eskalerende dosis fra 10 til 60 g/m2 dagligt alle ugens dage i 8-74 dage – heraf modtog 4 pt. iv. vitamin C af 2 omgange.f Udtømningen af vitamin C blev gennemført af 10 pt., hvoraf 2 pt. gennemførte 2 omgange. I Yeoms prospektive studium fra 2007 var formålet, at vurdere ændringer i livskvaliteten hos terminalt syge kræftpatienter efter indgift af høj-dosis vitamin C.9 Der indgik 39 pt. i studiet, som havde en estimeret overlevelse på mindre end 6 måneder. Forsøget strakte sig over 1 uge med 2 gange 10 g iv. vitamin C med 3 dages interval, samt 4 g oral vitamin C hver dag i forsøgs-perioden. Livskvaliteten blev vurderet ud fra EORTC QLQ-C30g, hvor pt. skulle vurdere funktionelle og symptomatiske ændringer på en skala fra 0 til 100.
Grundstenen til nærværende emne blev lagt af bla. Pauling og Cameron for over 30 år siden. De lavede to kontrollerede retrospektive studier som begge viste en gennemsnitlig øgning i overlevelse på 3-4 gange ved administration af 10 g vitamin C iv. i 10 dage og efterfølgende oralt.10,11 Disse revolutionerende resultater er siden blevet bekræftet ved mange forsøg, hvor samme protokol blev anvendt. De to mest citerede studier blev dog udført af Mayo-klinikken, som ikke fandt nogen gavnlig effekt (Creagen et al, 1979 og Moertel et al, 1985). Mange følger klinikkens retningslinjer, da det er en velrenommeret medicinsk institution. Problemet er blot, at disse studier ikke fulgte samme protokol for behandling, patient-udvælgelse eller statistisk evaluering. Den udslagsgivende forskel var, at de undlod at indgive vitamin C intravenøst. Samtlige artikler, som er refereret i denne opgave, fremhæver netop Mayo-klinikkens studier som diskrepante.3,4,5,6,7,8,9
Casciaris forsøg med marsvin demonstrerede en god effekt af vitamin C, hvor tumorer blev reduceret med 50-66%. Valget af marsvin som forsøgsdyr er relevant, idet de deler menneskets manglende evne til selv at producere vitamin C. Det er et velkendt faktum, at marsvin dør i løbet af dage, hvis vitamin C tages ud af deres kost. I undersøgelsen savnes information om, hvad både de behandlede dyr og kontrollerne blev fodret med.
I Chens forsøg på mus blev der påvist en reduktion i tumor-vækst og -vægt på 41-53%. Endvidere var normale celler intakte ved doser, som var cytotoksiske for kræftceller. Selvom musene var immunsuprimerede, så havde de stadig en bevaret egen-produktion af vitamin C. Der kunne med fordel anvendes genetisk manipulerede mus uden denne egenskab. Det ville sandsynligvis give endnu pænere resultater, idet kontrollerne således ikke selv kunne nedkæmpe deres tumor. Ydermere er det bemærkelsesværdigt, at metastaser, som forårsager mange kræft-relaterede dødsfald, var tilstede i 30% af kontrol-musene modsat ingen af de behandlede.
I Parks forsøg på patienter med AML og MDS var respons-raten enorm ift. konventionelt behandlede. Valget af et studie-design, som ikke indbefatter en kontrolgruppe, ligger lavt på en skala for evidens-niveau. Et single-arm studium vil typisk anvendes til et fase II eksperiment med over 100 deltagere, modsat 18 i det pågældende. Bemærkelsesværdigt er det, at der ved behandlingen af første pt. blev ændret i behandlings-protokollen. Intentionen var at administrere vitamin C oralt – helt op til 72 g per døgn, hvilket medførte voldsom diarrhea. Det er et ikke ukendt fænomen, at f.eks. store doser magnesium, vitamin C eller laktose kan give osmotisk diarrhea. Således blev protokollen ændret til at benytte den intravenøse rute i stedet. Generelt er forsøget noget rodet, hvor ikke to deltagere fulgte samme regime. Nogle hoppede hurtigt fra, andre fortsatte i lang tid, andre valgte ikke at gennemføre udtømningen osv. Endvidere skal det nævnes, at første-forfatteren på artiklen deler et patent på et vitamin C-præparat. Det årlige patent-vedligeholdelses-gebyr er dog ikke betalt, hvilket skulle godtgøre hans ikke-finansielle interesse. Før forsøget blev der foretaget en in vitro analyse af blodet fra 15 deltagere, hvoraf 9 viste en sensitivitet for vitamin C. Syv af disse havde et positivt klinisk respons i forsøget. Resultatet kunne altså potentielt have været, at 78 % havde et klinisk respons, hvis de 6 ikke-sensitive blev ekskluderet.
Yeoms demonstrerede god effekt af højdosis vitamin C på terminale patienters helbredsrelaterede livskvalitet. Undersøgelser af denne art kan ikke blændes, hvorfor de uundgåeligt kan frembyde ”et lys i en svær tid”, og dermed en potentiel placebo-effekt. Patienten selv eller dennes omsorgsperson skulle udfylde spørgeskemaet, hvilket kan resultere i inkonsistente svar. På trods af det positive udfald af undersøgelsen, synes én uge at være en begrænset periode at drage konklusioner på. Det er iøjnefaldende, hvilke typer af sygdom hvorpå der fokuseres i studierne på vitamin C overfor kræft. Patient-grupperne er terminale eller diagnostiseret som refraktære, da de ikke responderer på nogen konventionel behandlingsform. Kræft-typerne har særdeles ringe prognose, som ved f.eks. glioblastoma, pankreas- og ovarie-cancer. Årsagen kan være, at disse grupper er lettere at inkludere i interventionsgrupperne, da sygdommens ringe udsigt skaber en åben velvillighed. Det kunne også være, at det forsøges at finde berettigelse indenfor en niche, hvor de konventionelle tilbud er for få. Men hvis vitamin C er så effektivt, ville de positive resultater på mere simple typer af kræft være desto større. Måske det hjælper at hoppe over hvor gærdet er højest, for derved virkelig at blive lagt mærke til. Eller også tør de ikke gå i direkte ”konkurrence” med allerede velrenommerede behandlingsformer, da penetransen her er vanskelig.
Det tyder på, at de ressourcer, som allokeres til forskning på nærværende område, er for få. Studierne er for små til at kunne drage verdens-omvæltende konklusioner. Den klassiske afslutning på studier og reviews er, at resultaterne er succesfulde, men at yderligere forskning tilrådes. Der vil utvivlsomt forskes videre i det små, men vi venter stadig på en pengestærk investor. Én der har forstået den intravenøse vigtighed og således vil gennemføre en randomiseret, placebo-kontrolleret, dobbelt-blind undersøgelse på kræftpatienter.
|
  |
Udviklet af Altero Webdesign i samarbejde med IT-Profil. Vedligeholdes med ADcms |
